Chuck Bartowski, um funcionário da loja de eletrônicos "Buy More", leva uma vida relativamente tranquila até que um dia recebe um e-mail criptografado de um antigo colega da faculdade, que agora trabalha para a CIA. Ao abrir o e-mail, Chuck acidentalmente baixa o Intersect, um conjunto de informações secretas do governo, em seu cérebro. 

A partir desse momento, a vida de Chuck muda drasticamente. A CIA e a NSA enviam agentes para protegê-lo e utilizar suas novas habilidades para fins de espionagem. A agente da CIA Sarah Walker se torna sua namorada falsa, enquanto o agente da NSA John Casey o acompanha de perto como seu guarda-costas. 

​A série explora as dificuldades de Chuck em conciliar sua vida dupla: trabalhar na loja de eletrônicos, lidar com as responsabilidades de um agente secreto e manter seu segredo escondido de seus amigos e familiares, incluindo sua irmã, Ellie, e seu cunhado, Devon. 

Chuck precisa aprender a usar suas habilidades recém-descobertas e enfrentar ameaças perigosas, enquanto lida com as complexidades do mundo da espionagem e os desafios de sua vida pessoal. A série combina ação, comédia e elementos de drama, explorando o amadurecimento de Chuck como um espião e sua jornada para encontrar seu lugar no mundo.